江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司
我公司的枸櫞酸西地那非片最早于2005年1月取得新藥證書,證書號:國藥證字H20050182。于2020年3月通過一致性評價,是全國第2家通過枸櫞酸西地那非片仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的企業(yè),批件號2020B05201;制定國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1份,標(biāo)準(zhǔn)號:YBH14482020。
為延長產(chǎn)品生命周期,豐富企業(yè)研發(fā)管線。我公司于2016年還立項(xiàng)啟動了西地那非用于肺動脈高壓新適應(yīng)癥的研制開發(fā),并于2019年1月完成處方工藝開發(fā),2019年2月完成工藝驗(yàn)證研究,并于2019年6月完成生物等效性試驗(yàn)。于2019年12月提交申報資料,并于2021年3月獲批上市,批件號2021S00204,制定國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1份,標(biāo)準(zhǔn)號:YBH01752021。我公司研制開發(fā)的西地那非片技術(shù)優(yōu)勢如下:
(1)標(biāo)準(zhǔn)提升
為了更好的控制西地那非片的質(zhì)量,我們?nèi)嬖u價了影響西地那非片質(zhì)量的關(guān)鍵檢測項(xiàng),建立的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中對性狀、鑒別、有關(guān)物質(zhì)、生物限度等檢查項(xiàng)進(jìn)行了新增或收嚴(yán)。因中國藥典沒有收載西地那非片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),故我們與美國藥典進(jìn)行了對比和研究。與美國藥典相比,企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)新增了性狀檢查項(xiàng);為防止輔料對紅外吸收的干擾,企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)選了紫外-可見光最大吸收法、色譜圖對照法及吡啶-醋酐反應(yīng)三種手段聯(lián)合鑒別的方法,相對于美國藥典,我們的鑒別方法更準(zhǔn)確、更可靠;為了更好的控制西地那非片的微生物指標(biāo),相對于美國藥典,企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)新增了微生物限度檢查。
(2)工藝優(yōu)化
因西地那非原料藥的溶解度曲線為U型曲線,若片劑崩解慢可能影響腸道部位溶解吸收從而影響生物利用度。制劑工藝過程,我們采用原料藥與可溶性乳糖預(yù)先干混的方法,使乳糖充分吸附于原料藥表明,提高了原料藥溶解速度;制粒過程,采用流化床造粒一步法技術(shù),降低西地那非活性成分的降解,雜質(zhì)控制嚴(yán)于國際標(biāo)準(zhǔn),同時流化床一步制粒法制備的顆粒質(zhì)地疏松,提高了制劑的崩解速度。上述兩種優(yōu)勢技術(shù)保證自制品在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線均與參比制劑一致,保證了自制品與參比制劑在人體的生物等效。
(3)新增雜質(zhì)研究
對于已知雜質(zhì),美國藥典僅規(guī)定了雜質(zhì)B的控制和限度,我公司對西地那非片劑的雜質(zhì)進(jìn)行了全面研究,對制劑中的雜質(zhì)A、雜質(zhì)B、雜質(zhì)C、雜質(zhì)D進(jìn)行了歸屬和結(jié)構(gòu)確證,并根據(jù)ICH原則制定了合理限度,相對于美國藥典進(jìn)行了收嚴(yán)。
根據(jù)ICH M7等相關(guān)指導(dǎo)原則,對西地那非起始物料及制備過程中涉及的含芳香胺警示結(jié)構(gòu)的潛在基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行了分析方法開發(fā),并完成雜質(zhì)研究。對本公司西地那非工藝路線的分析,制備工藝過程中未使用亞硝酸鈉、N,N-二甲基甲酰胺,理論上本公司產(chǎn)品工藝過程中不會產(chǎn)生亞硝胺類基因毒性雜質(zhì)。但我們?nèi)詫赡艽嬖诘腘-亞硝基二甲胺(NDMA)、N-亞硝基二乙胺(NDEA)、N-亞硝基乙基異丙胺(NEIPA)、N-亞硝基二異丙胺(NDIPA)、N-亞硝基二丁基胺(NDBA)和亞硝基甲基-4-氨基-丁酸(NMBA)進(jìn)行了相應(yīng)的質(zhì)量研究。其分析方法經(jīng)過了充分的方法學(xué)驗(yàn)證,并對近三年生產(chǎn)的六批樣品進(jìn)行了檢測。檢測結(jié)果表明:本公司生產(chǎn)的西地那非中均遠(yuǎn)低于上述六種亞硝胺基因毒性雜質(zhì)的檢測限。
(4)本產(chǎn)品研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目于2014年獲得江蘇省科技成果轉(zhuǎn)化專項(xiàng)資金項(xiàng)目支持,2019年通過驗(yàn)收。
(5)本產(chǎn)品的研發(fā)過程,申請獲得授權(quán)發(fā)明專利2件(一種含有枸櫞酸西地那非的藥用組合物及其制備方法,專利號:ZL201310011700.6,授權(quán)時間:2018.6.22;一種枸櫞酸西地那非有關(guān)物質(zhì)的檢測方法,專利號:ZL201510888927.8,授權(quán)時間:2017年11月10日)。
(6)本產(chǎn)品上市后,進(jìn)入國藥控股有限公司、九州通醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、上藥控股有限公司等國內(nèi)醫(yī)藥龍頭企業(yè)供應(yīng)鏈體系,獲得用戶的好評。